Immuniteit en virusinfecties

Immuniteit
Het microbioom in de darm speelt een belangrijke rol in de educatie en functie van het immuunsysteem (1,2). De darmbacteriën zijn mede bepalend voor de grondtoon van het immuunsysteem (3) en beïnvloeden daarmee de cruciale balans die er bestaat tussen voldoende afweer en voldoende remming van inflammatie (4-6). Daarmee speelt het darm-microbioom een rol in de verworven immuniteit en hoe effectief het immuunsysteem kan reageren op pathogenen, maar ook in de mate waarin immuunreacties binnen de perken blijven (7). Opvallend is dat veel niet-overdraagbare ziekten zoals diabetes type 2 gekenmerkt worden door een overactief immuunsysteem in de vorm van laaggradige ontsteking (8-10), terwijl er tegelijkertijd aanwijzingen zijn dat de acute immuunrespons bij virusinfecties onvoldoende is (11,12). Tot slot onderschrijven onderzoek naar het effect van antibiotica (13) en probiotica (14) op de immuunrespons bij vaccinaties de rol van het microbioom bij immuniteit. Kortom, een verstoord microbioom kan er zowel toe leiden dat het immuunsysteem onvoldoende effectief kan reageren op infecties en dat de inflammatoire response te heftig of te lang is.

Virusinfecties
Dat virusinfecties invloed hebben op de darm en daarmee het darm-microbioom is, gezien de vaak ook optredende darmklachten, niet verbazingwekkend. Hoewel het onderzoek nog in haar kinderschoenen staat, zijn er ook aanwijzingen voor het bestaan van een omgekeerde relatie, waarbij het microbioom medebepalend is voor de response op en het verloop van virusinfecties (15). Behandeling met verschillende soorten antibiotica in proefdieren heeft laten zien dat de samenstelling van het darm-microbioom invloed heeft op het verloop van een infectie met het griepvirus (16,17). Anderzijds laat proefdier en humaan onderzoek zien dat bepaalde probiotische stammen het verloop van griepvirus infectie gunstig kan beïnvloeden (18).

Longontsteking
Recent onderzoek richt zich op de zogenaamde darm-long as, die het gevolg is van een complexe interactie tussen micro-organismen onderling en met o.a. het immuunsysteem van de gastheer (19,20). In dit licht is het interessant dat een Cochrane review concludeert dat er voorzichtige aanwijzingen zijn dat probiotica luchtweginfecties kunnen verminderen en het verloop gunstig kan beïnvloeden. Een andere Cochrane review concludeert dat er enige aanwijzingen zijn dat probiotica het risico op beademing-geassocieerde longontsteking kunnen verminderen, hoewel de kwaliteit van de meegenomen studies laag is (21). Gezamenlijk suggereren deze bevindingen dat het darm-microbioom infecties en ontstekingen in de longen kan beïnvloeden.

Actueel
In het licht van de huidige pandemie is de literatuur nagegaan om te zien of de bovengenoemde invloed van het darm-microbioom op immuniteit en infecties mogelijk ook een rol speelt bij de ziekte die veroorzaakt wordt door infectie met het SARS-CoV-2 coronavirus.

Maagdarmklachten
Bij ruim 200 Covid-19 patiënten die in drie ziekenhuizen in China waren opgenomen, had ruim de helft gastro-intestinale klachten (22). Hieronder rekenden de auteurs ook verminderde eetlust, wat niet erg specifiek is voor maagdarmklachten. Als alleen wordt gekeken naar diarree, overgeven, en buikpijn, dan kwamen deze klachten bij 19% van de patiënten voor.

Virus in de ontlasting
In verschillende onderzoeken is het SARS-CoV-2 virus aangetroffen in ontlastingmonsters (23,24). Het feit dat het RIVM het virus ook in rioolwater heeft aangetroffen bevestigt de aanwezigheid van het virus in ontlasting (25). De detectie in ontlasting leidt tot de verdenking dat infectie met het virus niet alleen via druppeltjes in de lucht, maar ook via de fecale-orale route zou kunnen plaatsvinden (26), wat impliceert dat infectie ook via het gastro-intestinale stelsel kan gaan.

Reuk en infectie van neuronen
De Britse vereniging van KNO artsen publiceerde op 21 maart een bericht waarin verlies van reukzin wordt genoemd als een mogelijk symptoom van Covid-19 (27). In het bericht wordt melding gemaakt dat in Zuid Korea (waar zeer veel mensen getest zijn) bij circa 30% van de besmette individuen verminderde reukzin de belangrijkste klacht was bij een verder mild ziektebeeld. Een mogelijke oorzaak van deze verminderde reukzin, is dat het SARS-CoV-2 virus in de hersenen terecht kan komen (28). Onderzoekers denken bovendien dat dit mogelijk verband houdt met de ademhalingsproblemen die in ernstige gevallen gevonden worden, omdat het ademhalingscentrum in de hersenstam aangedaan kan zijn (29). Antigenen tegen SARS-CoV-2 zijn teruggevonden in de hersenstam, en ook bij SARS-CoV (het coronavirus dat in 2003 rond ging) en MERS-CoV (het coronavirus dat in 2012 uitbrak) hoorde de hersenstam tot het meest geïnfecteerde deel van het brein (29).
De bloed-brein barriëre is een belangrijk anatomische laag die een groot deel (maar niet alle gebieden) van de hersenen beschermt door selectief stoffen door te laten of te blokkeren (30). Net als in het darmepitheel spelen ’tight junctions’ hier een belangrijke rol in. De tight junctions in het darmepitheel worden gereguleerd door zonulin (31), dat ook als marker voor verhoogde darmwandpermeabiliteit wordt gebruikt (32,33). Het darm-microbioom heeft een belangrijke regulerende rol van de permeabiliteit van de darmwand, onder ander via expressie van tight junctions (31,33). Intrigerend is dat recent onderzoek laat zien dat ook de tight junctions in de bloed-brein barriëre reageren op zonulin (34). Een verhoogde darm-permeabiliteit kan bovendien leiden tot bacteriële stoffen, zoals LPS, in de circulatie die zelf al dan niet via een ontstekingsreactie ook de bloed-brein barriëre nadelig beïnvloeden (33,35,36).

Referenties

1. Hooper LV, Littman DR, Macpherson AJ. Interactions Between the Microbiota and the Immune System. Science. 2012;336:1268–73. 

2. Shulzhenko N, Morgun A, Hsiao W, Battle M, Yao M, Gavrilova O, Orandle M, Mayer L, Macpherson AJ, McCoy KD, et al. Crosstalk between B lymphocytes, microbiota and the intestinal epithelium governs immunity versus metabolism in the gut. Nat Med. 2011;17:1585–93. 

3. Belkaid Y, Harrison OJ. Homeostatic immunity and the microbiota. Immunity. 2017;46:562–76. 

4. Wiesner DL, Klein BS. The Tipping Point between Lung Immunity and Inflammation. Science. 2017;357:973–4. 

5. Taams LS. Inflammation and immune resolution. Clin Exp Immunol. 2018;193:1–2. 

6. Cicchese JM, Evans S, Hult C, Joslyn LR, Wessler T, Millar JA, Marino S, Cilfone NA, Mattila JT, Linderman JJ, et al. Dynamic balance of pro- and anti-inflammatory signals controls disease and limits pathology. Immunol Rev. 2018;285:147–67. 

7. Blander JM, Longman RS, Iliev ID, Sonnenberg GF, Artis D. Regulation of inflammation by microbiota interactions with the host. Nat Immunol. 2017;18:851–60. 

8. Saltiel AR, Olefsky JM. Inflammatory mechanisms linking obesity and metabolic disease. J Clin Invest. 2017;127:1–4. 

9. van Greevenbroek MMJ, Schalkwijk CG, Stehouwer CDA. Obesity-associated low-grade inflammation in type 2 diabetes mellitus: causes and consequences. Neth J Med. 2013;71:174–87. 

10. Oguntibeju OO. Type 2 diabetes mellitus, oxidative stress and inflammation: examining the links. Int J Physiol Pathophysiol Pharmacol. 2019;11:45–63. 

11. Karlsson EA, Sheridan PA, Beck MA. Diet-Induced Obesity Impairs the T Cell Memory Response to Influenza Virus Infection. J Immunol. American Association of Immunologists; 2010;184:3127–33. 

12. Akmatov MK, Riese P, Trittel S, May M, Prokein J, Illig T, Schindler C, Guzmán CA, Pessler F. Self-reported diabetes and herpes zoster are associated with a weak humoral response to the seasonal influenza A H1N1 vaccine antigen among the elderly. BMC Infect Dis [Internet]. 2019 [cited 2020 Mar 27];19. Available from: https://bmcinfectdis.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12879-019-4214-x

13. Hagan T, Cortese M, Rouphael N, Boudreau C, Linde C, Maddur MS, Das J, Wang H, Guthmiller J, Zheng N-Y, et al. Antibiotics-Driven Gut Microbiome Perturbation Alters Immunity to Vaccines in Humans. Cell. 2019;178:1313-1328.e13. 

14. Lei W-T, Shih P-C, Liu S-J, Lin C-Y, Yeh T-L. Effect of Probiotics and Prebiotics on Immune Response to Influenza Vaccination in Adults: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Nutrients. 2017;9:1175. 

15. Denny JE, Powell WL, Schmidt NW. Local and Long-Distance Calling: Conversations between the Gut Microbiota and Intra- and Extra-Gastrointestinal Tract Infections. Front Cell Infect Microbiol [Internet]. 2016 [cited 2020 Mar 27];6. Available from: http://journal.frontiersin.org/Article/10.3389/fcimb.2016.00041/abstract

16. Ichinohe T, Pang IK, Kumamoto Y, Peaper DR, Ho JH, Murray TS, Iwasaki A. Microbiota regulates immune defense against respiratory tract influenza A virus infection. Proc Natl Acad Sci. 2011;108:5354–9. 

17. Abt MC, Osborne LC, Monticelli LA, Doering TA, Alenghat T, Sonnenberg GF, Paley MA, Antenus M, Williams KL, Erikson J, et al. Commensal Bacteria Calibrate the Activation Threshold of Innate Antiviral Immunity. Immunity. 2012;37:158–70. 

18. Zelaya H, Alvarez S, Kitazawa H, Villena J. Respiratory Antiviral Immunity and Immunobiotics: Beneficial Effects on Inflammation-Coagulation Interaction during Influenza Virus Infection. Front Immunol [Internet]. 2016 [cited 2020 Mar 27];7. Available from: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fimmu.2016.00633/full

19. Enaud R, Prevel R, Ciarlo E, Beaufils F, Wieërs G, Guery B, Delhaes L. The Gut-Lung Axis in Health and Respiratory Diseases: A Place for Inter-Organ and Inter-Kingdom Crosstalks. Front Cell Infect Microbiol [Internet]. Frontiers; 2020 [cited 2020 Mar 27];10. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2020.00009/full

20. Budden KF, Gellatly SL, Wood DLA, Cooper MA, Morrison M, Hugenholtz P, Hansbro PM. Emerging pathogenic links between microbiota and the gut–lung axis. Nat Rev Microbiol. 2017;15:55–63. 

21. Bo L, Li J, Tao T, Bai Y, Ye X, Hotchkiss RS, Kollef MH, Crooks NH, Deng X. Probiotics for preventing ventilator-associated pneumonia. Cochrane Database Syst Rev. 2014;10:CD009066. 

22. Lei Pan. Clinical characteristics of COVID-19 patients with digestive symptoms in Hubei, China: a descriptive, cross-sectional, multicenter study. Am J Gastroenterol [Internet]. 2020;preprint. Available from: https://journals.lww.com/ajg/Documents/COVID_Digestive_Symptoms_AJG_Preproof.pdf

23. Xie C, Jiang L, Huang G, Pu H, Gong B, Lin H, Ma S, Chen X, Long B, Si G, et al. Comparison of different samples for 2019 novel coronavirus detection by nucleic acid amplification tests. Int J Infect Dis. Elsevier; 2020;93:264–7. 

24. Wang W, Xu Y, Gao R, Lu R, Han K, Wu G, Tan W. Detection of SARS-CoV-2 in Different Types of Clinical Specimens. JAMA [Internet]. 2020 [cited 2020 Mar 26]; Available from: https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2762997

25. Nieuwe coronavirus aangetroffen in rioolwater | RIVM [Internet]. [cited 2020 Mar 26]. Available from: https://www.rivm.nl/nieuws/nieuwe-coronavirus-aangetroffen-in-rioolwater

26. Hindson J. COVID-19: faecal–oral transmission? Nat Rev Gastroenterol Hepatol. Nature Publishing Group; 2020;1–1. 

27. Loss of sense of smell as marker of COVID-19 infection [Internet]. [cited 2020 Mar 26]. Available from: https://www.entuk.org/loss-sense-smell-marker-covid-19-infection

28. Baig AM, Khaleeq A, Ali U, Syeda H. Evidence of the COVID-19 Virus Targeting the CNS: Tissue Distribution, Host–Virus Interaction, and Proposed Neurotropic Mechanisms. ACS Chem Neurosci [Internet]. American Chemical Society; 2020 [cited 2020 Mar 26]; Available from: https://doi.org/10.1021/acschemneuro.0c00122

29. Li Y-C, Bai W-Z, Hashikawa T. The neuroinvasive potential of SARS-CoV2 may play a role in the respiratory failure of COVID-19 patients. J Med Virol [Internet]. 2020 [cited 2020 Mar 26];n/a. Available from: https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/jmv.25728

30. Daneman R, Prat A. The Blood–Brain Barrier. Cold Spring Harb Perspect Biol [Internet]. 2015 [cited 2020 Mar 16];7. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4292164/

31. Fasano A. Zonulin and Its Regulation of Intestinal Barrier Function: The Biological Door to Inflammation, Autoimmunity, and Cancer. Physiol Rev. American Physiological Society; 2011;91:151–75. 

32. Fasano A. Zonulin, regulation of tight junctions, and autoimmune diseases. Ann N Y Acad Sci. 2012;1258:25–33. 

33. Wells JM, Brummer RJ, Derrien M, MacDonald TT, Troost F, Cani PD, Theodorou V, Dekker J, Méheust A, de Vos WM, et al. Homeostasis of the gut barrier and potential biomarkers. Am J Physiol – Gastrointest Liver Physiol. 2017;312:G171–93. 

34. Rahman MT, Ghosh C, Hossain M, Linfield D, Rezaee F, Janigro D, Marchi N, van Boxel-Dezaire AHH. IFN-γ, IL-17A, or zonulin rapidly increase the permeability of the blood-brain and small intestinal epithelial barriers: Relevance for neuro-inflammatory diseases. Biochem Biophys Res Commun. 2018;507:274–9. 

35. Mayerhofer R, Fröhlich EE, Reichmann F, Farzi A, Kogelnik N, Fröhlich E, Sattler W, Holzer P. Diverse action of lipoteichoic acid and lipopolysaccharide on neuroinflammation, blood-brain barrier disruption, and anxiety in mice. Brain Behav Immun. 2017;60:174–87. 

36. Cryan JF, O’Riordan KJ, Cowan CSM, Sandhu KV, Bastiaanssen TFS, Boehme M, Codagnone MG, Cussotto S, Fulling C, Golubeva AV, et al. The Microbiota-Gut-Brain Axis. Physiol Rev. 2019;99:1877–2013.